近日，来自上海复旦大学附属妇产科医院病理科的钟芳芳等在《Frontiers in Oncology》(IF:5.738)上发表研究成果《HPV genotyping of cervical histologic specimens of 61,422 patients from the largest women hospital in China》，研究有明确组织学诊断结果的患者队列中HPV的基因型别。

结论：中国人群HPV基因型分布与西方人群不同，在宫颈癌前病变和癌症中发现了一些高危HPV型别，该型别未包括在目前的HPV疫苗中，这些数据为未来HPV疫苗的开发提供了基础知识。

方法：使用BMRT试剂（江苏尊龙抖圈生物科技股份有限公司）对21种HPV进行基因分型检测，包含18种高危型HPV (hrhpv) (HPV16、18、31、33、45、58、35、52、56、39、51、68、59、53、66、26、73和82)和3种低危型HPV（lrhpv） (HPV6、11和81)。本研究共纳入61422例在宫颈组织学诊断前6个月内有HPV基因分型结果的病例。

结果
一：研究人群

61422例研究人群中，总的hrHPV阳性率为55.1%；其中，hrHPV阳性率最高为ADSQ(94.1%)，其次为SCC(93.7%)、CIN2/3(92.8%)、CIN2/3+AIS(92%)和CIN1(88.4%)。高级别鳞状上皮病变的hrHPV阳性率显著高于腺体病变。当仅统计14种hrHPV基因型别(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68)时，hrHPV阳性率略有下降，为51.8%。lrHPV总检出率为7.2%，其中CIN1的阳性率最高(14.6%)。

表1：在各种宫颈组织学样本中的HPV感染患病率（CIN1:低级别鳞状上皮病变；CIN2/3:高级别鳞状上皮病变；SCC：宫颈鳞癌；AIS:内子宫颈原位腺癌；ADC：内子宫颈浸润性腺癌;ADSQ：内子宫颈腺鳞癌；SNEC：内子宫颈小细胞神经内分泌癌。）

二：不同年龄组患者hrHPV感染情况

在除SCC和ADC之外的所有组织学类别中，＜30岁组hrHPV感染率最高。腺体病变中（ADC和AIS），≥50岁组HPV感染率显著低于30~49岁组。

表2：不同年龄组织学组中hrHPV感染的患病率

三：多重hrHPV合并感染

多重hrHPV感染阳性率为30.5%(10322/33840)，其中有一个病例感染hrHPV型别多达10种。多重hrHPV感染率在CIN1病例中比例最高，为41.3% (3672/8896)；低年龄组(＜30岁)中多重hrHPV感染发生率高于高年龄组，鳞状病变的多重hrHPV感染发生率也高于腺性病变(38.4% vs 21.8%)。

表3：不同组织学组hrHPV阳性病例中多重hrHPV感染的比例

四：hrHPV基因型在癌前病变或组织学阴性病例中的分布

在组织学阴性病例中，最常见的HPV基因型为HPV52(10.1%)，其次为HPV16(7.1%)、HPV53(5.9%)、HPV58(5.9%)和HPV39(4.2%)。CIN1病例的hrHPV基因型分布与阴性病例相似，但hrHPV阳性率较高，HPV52(25.2%)是最常见的基因型，其次为HPV16(16.9%)、HPV58(16.5%)、HPV53(12.1%)和HPV56(9.5%)。在CIN2/3癌前病变病例中，最常见的基因型为HPV16(40.1%)，其次为HPV31(7.3%)和HPV33(12.1%)。与鳞癌前病变和阴性组病例相比，AIS病例的hrHPV基因型分布更有限。AIS病例中最常见的hrHPV基因型是HPV18(42.1%)，其次是HPV16(40.4%)、HPV45(5.3%)、HPV52(5.3%)和HPV53、58、59(各占1.8%)。其余10种hrHPV型别在AIS病例中均未检出。与阴性/CIN1病例相比，CIN2+病例(CIN2/3, AIS, AIS/CIN2/3)的HPV16 (40.3% vs 8.8%)、HPV31 (7.1% vs 2.9%)、HPV33 (11.75 vs 2.7%)、HPV52 (22.2% vs 12.8%)和HPV58 (18.8% vs 7.7%)的阳性率显著较高。

表4：宫颈上皮内瘤变组织学阴性及不同类型宫颈上皮内瘤变患者的hrHPV基因分型

图1A：癌前病变组各病变组和阴性对照组中最常见的前5种hrHPV基因型

五：宫颈癌患者中hrhpv的基因型分布

1007例宫颈癌的基因分型结果显示，HPV16占比56.2%，HPV18占比14.1%，HPV58占比8.0%，HPV52占比7.5%，HPV33占比5.9%。在SCC中，HPV16型感染率为63.2%，其次为HPV58型(9.6%)、HPV52型(8.1%)和HPV33型(6.9%)。HPV18在ADC(27.9%)、ADSQ(44.6%)和SNEC(70.6%)中的检出率显著高于SCC。FDA批准的商品化试剂盒中不包括4种潜在的hrHPV基因型(HPV53、HPV26、HPV82和HPV73)，其阳性率分别为4.2%、1.0%、0.9%和0.2%。

表5：1007例宫颈癌患者的hrHPV基因型分布

图1B：癌症组各病变组和阴性对照组中最常见的前5种hrHPV基因型

六：二价/四价和九价HPV疫苗的保护作用

研究不同癌前病变和癌症中的基线HPV基因型，评估已上市的2/4价(HPV16/18+HPV6/11)和9价(HPV16/18/31/33/45/52/58+HPV6/11)HPV疫苗的保护效果。对于癌前病变，2/4价和9价HPV疫苗的保护率分别可能为43.1%(1626/3773)和86.0%(3245/3773)。对于AIS, 2/4价HPV疫苗的保护率高于CIN2/3，达到82.5%(47/57)。9价HPV疫苗和2/4价HPV疫苗的保护率相同，均为86.0%。在恶性肿瘤中，SCC、ADC、ADSQ和SNEC的2/4价HPV疫苗保护率分别为68.8%、64.0%、75.2%和84.2%。9价HPV疫苗保护率分别为87.9%、67.6%、90.1%和82.4%。2/4价HPV疫苗的总保护率为49.6%(2441/4924)，九价HPV疫苗对癌前病变和癌症的保护率理论上为86.1%(4237/4924)。

表6：二价/四价和九价HPV疫苗对中国人群宫颈癌前病变和癌症的保护作用

总之，该研究是迄今为止对61422名中国妇女组织学诊断的宫颈病变进行的最大的HPV基因分型研究。研究结果表明，中国人群宫颈病变中HPV基因型的患病率与西方人群不同。此外，研究已经在宫颈癌前病变和癌症中发现了一些HPV疫苗没有涵盖的hrHPV类型，这些数据将为中国人群中未来HPV疫苗的开发提供基础知识。